Akçakale, tarihi derinlikleriyle dolu bir bölge olarak dikkat çekmektedir. M.Ö. 5000 yılına kadar uzanan geçmişi, çeşitli medeniyetlerin izlerini taşımakta ve bu zengin tarih, bölgenin kültürel kimliğini şekillendirmiştir. Sümerlerden Araplara, birçok uygarlığın hâkimiyetinde kalan bu topraklar, hem askeri hem de ticari açıdan önemli bir merkez olmuştur. Bugün bile tarihi kalıntılar ve kültürel miras, Akçakale'nin geçmişine ışık tutmakta.

Akçakale ilçesinin tarihi hakkında şunlar bilinmektedir:

• Akçakale ilçesinin bilinen tarihi M.Ö. 5000 yılına dayanmaktadır.
• Sümer ve Hititlerin elinde bulunan bölge, M.Ö. 2750 yıllarında Sami’lerin istilasına uğramıştır.
• Daha sonra 612 yılına kadar Asur’ların egemenliğinde olan bölge, 550 yıllarından itibaren sırasıyla Pers’lerin ve Büyük İskender’in hâkimiyetinde kalmıştır.
• M.S. 750 yıllarında yöreyi ele geçiren Araplar, buradaki Bizans hâkimiyetine son vermişlerdir.
• 1071 Malazgirt Zaferi’nden sonra ilçe toprakları Türk hâkimiyetine girmiştir.
• Lozan Antlaşması’ndan sonra Türkiye-Suriye sınırlarının çizilmesiyle Altınbaşak (Harran) ilçe merkezi haline getirilmiş, 1946 yılında ise ilçe merkezi şimdiki bulunduğu Akçakale’ye taşınmıştır.
• 1987 yılında Harran Bucağı, Akçakale ilçesinden ayrılarak müstakil ilçe haline getirilmiştir.

Ayrıca, Akçakale’de Ayn el-Arus, Cudi Dağı ve Cudi Şehri gibi tarihi ve kültürel mekanlar bulunmaktadır.